عوامل کنتراست در MRI

مقدمه
تعریف کنتراست در MRI :

اختلاف نسبی میان شدت سیگنال حاصله از دو بافت کنار هم

S=(|Sa-Sb|)/Sref

در این رابطه Sa سیگنال در نقطه a و Sb سیگنال در نقطه b است و Sref سیگنال در نقطه مرجع. شکل زیر نشان می دهد که چگونه اختلاف سیگنال پس از تزریق عامل کنتراست، کنتراست تصویری می سازد.

اختلاف سیگنال پس از عوامل کنتراست

اختلاف سیگنال در ام آر آی پس از بکارگیری عوامل کنتراست افزایش می یابد.

کاربرد مواد کنتراست در ام آر آی؟

۱) تقویت کننده کنتراست طبیعی بافت

۲) به دست آوردن اطلاعات دینامیک

بکارگیری مواد کنتراست در ام آر آی به آشکارسازی، نمایش و تعیین هویت ضایعات و افزایش اعتماد و اطمینان در گزارش کردن تصاویر کمک می کند. امروزه با استفاده از سکانسهای سریع همچون EPI مطالعات فیزیولوژیک و دینامیک مانند پرفیوژن نیز امکانپذیر است. از آنجایی که این مواد ذاتا خود ایجاد کنتراست نمی کنند بر خلاف آن چه در رادیوگرافی و سی تی اسکن با بکارگیری مواد یددار یا باریمی می بینیم بلکه به طور غیرمستقیم سیگنال را تقویت یا تضعیف می نمایند به آنها عوامل کنتراست ام آر آی (Contrast agent) گفته می شود. پس ما نیز از این به بعد به جای مواد کنتراست به آنها عوامل کنتراست خواهیم گفت.

 

ویژگیهای لازم برای عوامل کنتراست در ام آر آی:
  • توانایی تغییر در اختصاصات بافت برای دریافت سیگنال
  • ویژه بودن برای یک بافت خاص
  • دوره شویش قابل قبول (دفع از بدن در مدت زمان مناسب)
  • سمیت کم
  • پایداری مولکولی
  • مدت زمان نگهداری آن قبل از استفاده طولانی باشد (Long shelf life)

 

مبانی دسته بندی عوامل کنتراست در ام آر آی:

الف) بر اساس نحوه توزیع در بدن:

۱) برون_سلولی یا Extracellular

۲) درون_رگی یا Intravascular که به این دسته، عوامل حوضچه خونی (blood pool contrast agents) نیز گفته می شود.

۳) ویژه بافت یا Tissue Specific

 

ب) بر اساس خاصیت مغناطیسی:

مواد براساس رفتار مغناطیسی چهار دسته اند:

فرومغناطیس، پارامغناطیس، سوپرپارامغناطیس و دیامغناطیس. اما عوامل کنتراست موجود یا رفتار پارامغناطیسی دارند (حاوی عنصرهای گادولونیوم یا منگنز) یا رفتار سوپرپارامغناطیسی (حاوی عنصرهای آهن یا نیکل).

 

ج) بر اساس شدت سیگنال:

عوامل کنتراست مثبت و منفی:

میدان مغناطیسی تولیدشده بوسیله الکترون به مراتب قویتر از میدان ایجادشده بوسیله پروتون است اما بخاطر جفت بودن الکترونها در اکثر مواد میدان خالص تولیدی ضعیف است. همان گونه که در جدول زیر مشاهده می کنید گادولونیوم و پس از آن منگنز بهترین انتخاب بدین منظور است. به استثنای دیسپروسیوم سایر مواد پارامغناطیس عوامل مثبت خوانده می شوند.

علامت اختصاری عنصر/یون واسطه Gd3+ Mn2+ Dy3+ Fe3+
تعداد اسپینهای جفت‎نشده ۷ ۵ ۵ ۴

۱) عوامل مثبت: اثر بر T1 مولکولهای آب

۲) عوامل منفی: اثر بر T2 مولکولهای آب


ابر الکترونی اطراف هیدروژن آب رقیقتر است زیرا پیوند اکسیژن-هیدروژن قطبی تر از پیوند کربن-هیدروژن در چربی است و ابر الکترونی بیشتر به سمت اکسیژن تمایل دارد، در نتیجه هیدروژن آب آزادتر بوده، بیشتر تحت تأثیر میدان مغناطیسی است و فرکانس لارمور پروتونهای آب سریعتر از پروتونهای چربی می‌شود. این امر باعث طولانی بودن زمان آسایش طولی آب خواهد شد. مواد پارامغناطیس با تولید میدانهای مغناطیسی متغیر نسبت به زمان باعث افزایش سرعت آسایش اسپینها شده زمان آسایش T1 (و نیز T2) آب را کاهش می دهد. این میدان مغناطیسی متغیر به دو صورت به وجود می آید: یکی حرکت چرخشی عامل کنتراست و دیگری فلیپهای اسپین الکترونی (Electron Spin Flips).

یون گادولونیوم (Gd سه مثبت) مرسومترین یون فلزی است که در عوامل کنتراست مثبت به کار می رود و دارای اسپین الکترونی  است (هفت دوم).

با کاهش زمان آسایش T1 آب سیگنال آن در تصاویر وزن T1 افزایش می یابد و به صورت روشن تصویر می گردد.

مواد فرومغناطیس و سوپرپارامغناطیس مانند اکسید آهن باعث کوتاه شدن T2 پروتونهای آب و در نتیجه کاهش سیگنال آنها در تصاویر وزن T2 (تیره شدن) خواهد شد. ماده حاجب تزریقی  Feridex (حاوی اکسید آهن و دکستران) برای تصویربرداری کبد و طحال استفاده می شود و ماده حاجب خوراکی Gastromark و شربت تمشک برای تیره‌کردن روده‌ها در MRCP. به این مواد عوامل کنتراست منفی گفته می شود.

عوامل فرومغناطیس ذراتی هستند که مغناطیس دائمی دارند. وایسلدر در سال ۱۹۹۲ عنوان کرد که اگر اندازه این ذرات را خیلی کوچک کنیم مغناطیس دائمی را از دست می دهند و به مواد سوپرپارامغناطیس تبدیل می شوند. این مواد همگنی میدان مغناطیسی موضعی (لوکال) را بهم می زند. با انتشار مولکولهای آب در این میدان غیریکنواخت زمان آسایش T2 آنها کاهش می یابد. با این حال باید گفت اثر اصلی بر T2* خواهد بود. به همین خاطر باید از سکانسهای گرادیان اکو که آثار T2* را حفظ می کنند استفاده کرد. این نوع اثرگذاری را اثر پذیرفتاری مغناطیسی (susceptibility effect) یا مغناطش-پذیری می خوانند که با مربع شدت میدان رابطه مستقیم دارد.

رفتار مغناطیسی مواد

رفتار مغناطیسی مواد عمدتاً به ساختار الکترونی آنها بستگی خواهد داشت, که می توانند دوقطبیهای مغناطیسی را ارائه دهند. تأثیرات متقابل بین این دوقطبیها نوع رفتار مغناطیسی را مشخص می کند.

  •  دو قطبیها و گشتاورهای مغناطیسی

رفتار مغناطیسی مواد ناشی از حرکت الکترونهاست. هر الکترون در اتم دو گشتاور مغناطیسی دارد. یک گشتاور مغناطیسی از چرخش (اسپین) الکترون حول محور خود و دیگری ازحرکت اوربیتالی الکترون حول هسته اتم ایجاد می شود. هر چرخش الکترون حول محور خودش به عنوان یک دو قطبی مغناطیسی عمل کرده و دارای گشتاور دو قطبی است.

آرایش الکترونی هر سطح انرژی معین می تواند حداکثر شامل دو الکترون (یک جفت الکترون ) با اسپین مخالف باشد. بنابراین ازآنجا که گشتاورهای مغناطیسی هر جفت الکترون درهر سطح انرژی برابر و خلاف جهت یکدیگر بوده، در اغلب موارد آرایش الکترونها در اتمها به صورت جفت هستند. لذا دراین عناصر رفتار مغناطیسی مشاهده نمی شود.

تذکر:

براساس این استدلال, انتظار می رود که هر اتم از عنصر با عدد اتمی فرد یک گشتاور مغناطیسی ناشی از الکترون منفرد داشته باشد, اما این حالت همیشه برقرار نیست, در اغلب این گونه عناصر تک الکترون مدار خارجی یک الکترون ظرفیت بوده، به دلیل تأثیر متقابل الکترونهای ظرفیت هر اتم به طور متوسط گشتاورهای مغناطیسی یکدیگر را خنثی کرده، ماده در کل رفتار مغناطیسی نخواهد داشت. اما عناصر معینی, مانند فلزات واسط, دارای سطح انرژی داخلی هستند که به طور کامل با جفت الکترون پر نشده است. ساختار الکترونی عناصر اسکاندیم (Sc) تا مس(Cu) در جدول تناوبی از این نوع است.

به استثنای کرم و مس, که در آنها الکترونهای ظرفیت در سطح ۴s  با جفت الکترون پر شده است تک الکترونها در کرم و مس درنتیجه تأثیرات متقابل با دیگر اتمها, اثر خود را از دست می‌دهند بنابراین اوربیتالهای ۳d در مس به طور کامل پر است و مس رفتار مغناطیسی از خود نشان نمی‌دهد. وجود تک الکترونها در لایه های الکترونی داخلی می تواند گشتاورهای دو قطبی مثبت کوچکی داشته باشد. مانند الکترونهای اوربیتالهای ۳d در Fe , Co و Ni.

  • رفتار دیامغناطیسی در مواد

با تاثیر میدان مغناطیسی خارجی در اتمهای ماده‌ای که در این میدان قرار می‌گیرد، تعادل الکترونهای آنها کمی برهم می‌خورد و دوقطبیهای مغناطیسی کوچکی در داخل اتمها ایجاد می‌شود. این دو‌قطبیها با میدان مغناطیسی خارجی مخالفت می‌کنند. این کنش یک اثر مغناطیسی منفی ایجاد می‌کند که رفتار  دیامغناطیسی نامیده می‌شود. نتیجه رفتار دیامغناطیسی یک ضریب حساسیت مغناطیسی منفی بسیار کوچک است. رفتار دیامغناطیسی در بسیاری از مواد مانند کادمیم، مس، نقره، قلع و روی در دمای معمولی محیط ایجاد می شود.

  • رفتار پارامغناطیسی درمواد

بعضی از عناصر واسط و عناصر قلیایی خاکی , شامل لایه‌های داخلی با الکترونهای منفرد هستند. موقعی که این الکترونها با دیگر الکترونهای ظرفیت ماده به حالت تعادل درنیایند، یک گشتاور مغناطیسی در نتیجه چرخش این الکترونها با هر اتم همراه می‌شود. وقتی این گونه مواد در میدان مغناطیسی قرار گیرند، با همردیف‌ شدن گشتاورهای دوقطبیهای مغناطیسی اتمها یا مولکولها یک ضریب حساسیت مغناطیسی مثبت کوچکی به دست می‌آید. این اثر رفتار پارامغناطیسی نامیده می‌شود.

  • رفتار فرومغناطیسی در فلزات

رفتار دیامغناطیسی و پارامغناطیسی با بکارگیری میدان مغناطیسی خارجی ایجاد می‌شود و فقط در مدت زمانی که میدان مغناطیسی حفظ می‌شود خاصیت مغناطیسی باقی می‌ماند. اما رفتار فرومغناطیسی بدون اعمال میدان مغناطیسی خارجی در بعضی از مواد ظاهر می شود و اهمیت صنعتی زیادی دارد.

رفتار فرومغناطیسی ناشی از وجود الکترونهای منفرد درسطوح انرژی ۳d فلزات واسط آهن، کبالت و نیکل دیده می‌شود. چنین رفتاری در فلزات قلیایی خاکی کمیاب با اوربیتالهای الکترونی منفرد (نیمه‌پر) ۴f و ۵d مانند عناصر Eu و Gd که برای مواد مغناطیسی دائمی وجود دارد دیده نمی‌شود. در نمونه‌هایی از Fe, Co یا Ni با تاثیر متقابل اوربیتالهای الکترونی اتمهای مجاور اسپین الکترونهای خارجی پرنشده ۳d درامتداد موازی با یکدیگر جهتگیری می‌کنند. این جهتگیری اسپینهای اوربیتالهای با الکترون منفرد با آرایش خاص فقط در دماهای پایین پایدار است. در دماهای بالا به دلیل ارتعاشات حرارتی و بهم‌خوردگی شبکه جهتگیری اسپینها خاصیت مغناطیسی محو می‌شود. درجه حرارتی که در آن رفتار فرومغناطیسی کاملا ناپدید می‌شود دمای کوری (Tc) نامیده می‌شود. برای مثال دمای کوری آهن ۷۶۹۰ ، نیکل ۳۸۵۰ و کبالت ۱۱۳۱۰ درجه سانتیگراد است.

در پایینتر از دمای کوری جهتگیری دوقطبیهای مغناطیسی اتمی مواد مغناطیسی در محدوده‌های کوچکی که حوزه‌های مغناطیسی نامیده می شود در ردیفهای خاص و منظمی خواهد بود. اگر حوزه‌های مغناطیسی به صورت اتفاقی و بی‌نظم جهتگیری یافته باشند، دراین صورت رفتار مغناطیسی در کل نمونه وجود نخواهد داشت. دردماهای بالاتر ازدمای کوری ماده پارامغناطیسی است و دیگر به عنوان ماده فرومغناطیسی هیچ گونه اهمیتی ندارد. البته چنانچه این ماده فرومغناطیسی به آرامی از درجه حرارت بالای دمای کوری سردشود، حوزه‌های مغناطیسی شکل می‌گیرد و بدین ترتیب رفتار فرومغناطیسی مجددا پدیدار می‌شود.

  • چگونگی تشکیل مغناطیسی نرم و سخت

تمام مواد فرومغناطیسی درمیدان مغناطیسی خارجی، مغناطیس می‌شوند، اما نوع رفتار مغناطیسی بعد از حذف میدان در آنها بسیار متفاوت است. بسیاری از مواد به آسانی مغناطیس می‌شوند و بعد از حذف میدان، خاصیت مغناطیسی خود را نیز به آسانی از دست می‌دهند. این گونه مواد، مواد مغناطیسی نرم نامیده می‌شوند. در مقابل این مواد، موادی که به سختی مغناطیس می‌شوند و پس از حذف میدان مغناطیسی خارجی رفتار مغناطیسی خود را همچنان در حد بسیار بالایی حفظ می‌کنند، مواد مغناطیسی سخت نامیده می‌شوند. مواد مغناطیسی سخت برای ساخت مغناطیسهای دائمی به کار می‌روند.

عوامل گادولونیومی
دسته‌بندی
  1. غیراختصاصی

توزیع زیستی و فرایند فارماکوکینیتیک آنها مشابه کنتراستهای یددار است و به روش بولوسی (Bolus injection) تزریق می‌گردند. این دسته خطی یا حلقوی، یونی یا غیریونی می‌‌باشند.

  1. اختصاصی

عوامل دارای آسایشدهی بالا (High relaxivity agents):

تا کنون عوامل کنتراستی که در ام آر آی مورد استفاده قرار می‌گرفته‌اند تقریبا آسایشدهی یکسان داشته‌اند اما اخیرا عامل کنتراستی به نام Gd – BOPTA با نام تجاری مالتی‌هانس (Multihance) معرفی شده‌است که ساختاری خطی دارد و با دوز یکسان آسایشدهی بیشتری ایجاد می‌کند و برای نمایش بهتر پاتولوژیها مفید است (شکل زیر). در MRA نیز می تواند عروق ریزتر را بهتر نمایش دهد. این مواد با دز برابر آسایشدهی دو برابر عوامل استاندارد دارند. فرایند فارماکوکینیتیک آنها متفاوت است، به خاطر:

  • اتصال به پروتئینها
  • فاز تأخیری برداشت کبدی
  • ترشح از کبد و دفع صفراوی

برخی از آنها برای MR angiography و برخی برای Liver imaging به کار می روند.

تقویت بهتر با مالتی هانس

تصویر سمت چپ با ۲۰ میلی‌لیتر از یک عامل High-Relaxivity گرفته شده در حالی که تصویر سمت راست با ۴۰ میلی‌لیتر از یک عامل استاندارد به دست آمده است. به نمایش بهتر عروق در تصویر سمت چپ دقت کنید.

نمونه دیگری که برای تصویرگیری از کبد معرفی شده‌است Eovist® (Gd-EOB-DTPA) می‌باشد.

  • ساختار شیمیایی عوامل گادولونیومی

اکثر مواد پارامغناطیس مانند گادولینیوم برای بدن سمی‌اند، بنابراین نیازمند کیلاسیون به یک لیگاند (Chelation to a ligand) می باشند. یون Gd با سه بار مثبت دارای ۹ جایگاه کوئوردیناسیون (برای پیوند دوقطبی یا کووالانسی) است؛ یعنی ۹ لیگاند مستقیما با آن پیوند دارد. (لیگاند:‌ اتم یا مولکولی که مستقیما به فلز مرکزی پیوند یافته)

گادولونیوم به علت داشتن ۷ الکترون جفت‌نشده در لایه ۴f خود خاصیت پارامغناطیسی قوی دارد. یون Gd+3 که دارای ۹ جایگاه کوئوردیناسیون است در حال حاضر در کلیه عوامل کنتراست موجود در بازار توسط یک لیگاند احاطه می‌شود که ۸ جایگاه پیوندی آن را اشغال می‌نماید. نهمین جایگاه برای پیوند با مولکول آب خالی می‌ماند. یک مولکول آب پس از پیوند در فاصله بسیار نزدیک به گادولونیوم قرار می‌گیرد و درز موجود در مولکول را پر می‌کند (متوسط فاصله  ~۰٫۲۵ nm). این برهمکنش مستقیم و بی‌واسطه بین آب و یون گادولونیوم به فرایندی می‌انجامد به نام “آسایش کره درونی” (inner sphere relaxation). خاصیت پارامغناطیسی گادولونیوم در شعاع دورتر (۰٫۴-۰٫۵ nm) همچنان اثرگذار است و پوسته دیگری از مولکولهای آب را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این مولکولها با گروههای هیدروکسیل و کربوکسیل لیگاند پیوندهای موقت ایجاد می‌کنند و خاصیت پارامغناطیسی را به سایر مولکولهای آب اطراف خود انتقال می‌دهند. در نتیجه کره‌ی دیگری در خارج از کره درونی ایجاد می‌گردد که به نام ” آسایش کره برونی” (outer sphere relaxation)معروف است.

اربیتالهای الکترونی گادولونیوم در لایه آخر

مگنویست

مدل گوی و خطی Gd-DTPA (Magnevist®). گویهای آبی اکسیژن، گویهای قرمز نیتروژن، گویهای سیاه کربن و گویهای سبز هیدروژن هستند.

برهمکنشهای دوقطبی-دوقطبی میان هیدروژنهای آب و فلز مرکزی (گادولونیوم) مسوول اصلی آسایش پارامغناطیسی در عوامل کنتراست موجود می‌باشند.

فاکتورهای موثر بر سازوکار بیوفیزیکی عوامل گادولونیومی:

  • اندازه‌ی مولکول: برای ایجاد آسایش موثر از مکانیسم دوقطبی “زمان همبستگی مولکولی” (که بازتابی از آهنگ چرخش مولکول کنتراست است) باید مولفه‌هایی نزدیک به فرکانس لارمور داشته باشد. کنتراستهایی با مولکولهای کوچک محلول در آب (مانند Gd-DTPA) آن قدر سریع می‌چرخند که در آسایش تأثیر خیلی زیادی ندارند. بنابراین کنتراستهایی با وزن مولکولی بیشتر اندکی آسایشدهی (ریلاکسیویته) بیشتری ایجاد می‌کنند. حال اگر عامل کنتراست به مولکول خیلی بزرگتر مانند آلبومین اتصال یابد به طرز شگفت‌آوری ریلاکسیویته افزایش می‌یابد زیرا حرکتش کندتر شده، به فرکانس لارمور نزدیکتر می‌گردد. به این دلیل است که کنتراستی مانند Ablavar® که همان Gd-DTPA با لیگاندی تغییریافته است تا تمایل بیشتری برای پیوند با آلبومین داشته باشد ۴-۵ برابر Gd-DTPA معمولی یا همان مگنویست ریلاکسیویته ایجاد می‌کند.
Ablavar

Ablavar® (یا گادوفسفوست gadofosveset) که اخیراً در آمریکا مورد تأیید سازمان غذا و دارو قرار گرفت مشتقی از مگنویست است با یک گروه diphenyl-cyclohexyl-phosphate که به لیگاند متصل شده، تمایل به پیوند برگشت‌پذیر با پروتئینهای خون (عمدتاً آلبومین) را ۸۰-۹۰ درصد افزایش می‌دهد. این کنتراست اختصاصاً برای بررسیهای عروقی مناسب است. تولیدکننده به دلیل فروش اندک ساخت آن را متوقف نمود.

 

  • تأثیرات کره درونی: همان طور که گفته شد در کره درونی مولکول آب در فاصله نزدیکی با گادولونیوم قرار می‌گیرد که منجر به برهمکنش دوقطبی-دوقطبی قوی می‌شود. بزرگی اثر کره درونی به دو فاکتور وابسته است: میزان نزدیکی مولکول آب به فلز مرکزی و تعداد جایگاههای موجود برای پیوند. در حال حاضر کلیه کنتراستهای گادولونیومی موجود تنها یک جایگاه پیوند در کره درونی دارند. موضوع دیگر آن است که اندازه و شکل مولکول عامل کنتراست بر میانگین مدت زمان ماندگاری مولکول آب در جایگاه کره درونی تأثیرگذار است. برای اکثر کنتراستهای موجود این زمان تقریباً یک میکروثانیه است، به عبارتی هر ثانیه یک میلیون بار این مولکول آب جای خود را به دیگری می‌دهد. نتیجه آن که هر مولکول کنتراست گادولونیومی می‌تواند تعداد بسیار زیادی پروتونهای آب را در مدت بسیار کوتاهی تحت تأثیر قرار دهد.
  • تأثیرات کره بیرونی: آسایش کره برونی نیز ذاتاً از نوع دوقطبی است اما نه به قدرتمندی تأثیر کره درونی به خاطر فاصله بیشتری که مولکولهای آب با فلز مرکزی دارند. در عوض تعداد خیلی بیشتری از مولکولهای آب در معرض نوسانات میدان مغناطیسی در سطح مولکول کنتراست قرار می‌گیرند. ضمن این که تبادل مغناطش با سایرین در توده آب اطراف نیز صورت می‌گیرد.
  • بزرگی نسبی تأثیرات کره‌های درونی و بیرونی: سهم نسبی هر یک از آنها در آسایش کلی به شدت میدان، نوع و اندازه مولکول کنتراست و آهنگ انتشار آب پیرامون وابسته است. عموماً اعتقاد بر آن است که سهم هر دو برای عوامل کنتراست گادولونیومی موجود در شدت میدانهای ۰٫۵ تا ۳ تسلا در کل یکسان است. آسایش کره بیرونی برای کنتراستهایی با مولکولهای کوچکتر بدون اتصال به پروتئینها، انتشار انتقالی کند و میدانهای مغناطیسی ضعیف اهمیت بیشتری دارد. برعکس آسایش کره درونی در میدانهای قوی برای مولکولهای بزرگ با چرخش کند و انتشار انتقالی سریع نقش مهمتری ایفا می‌کند. منبع

این مواد خطی یا حلقوی، یونی یا غیریونی می باشند.

خطی-یونی مانند مگنویست که در آن ۳ گروه منفی کربوکسیل برای خنثی‌کردن ۳ بار مثبت گادولینیوم و ۲ گروه دیگر کربوکسیل با دو کاتیون مگلومین خنثی می‌گردد (شکل زیر).

مگنویست

Gadopentetate dimeglumine

خطی-غیریونی مانند آمنی‌اسکن: دو تا از گروههای کربوکسیل با CONH-CH3 جایگزین شده است و غیراختصاصی‌اند.

Omniscan

آمنی اسکن

حلقوی-یونی یا حلقوی-غیریونی: حفاظت بیشتر و پیوند بهتری با یون Gd3+ دارد و غیراختصاصی هستند (شکل زیر). آزمایشات پایداری نشان داده‌اند که حلقوی-یونی پایدارتر از حلقوی-غیریونی است.

ساختمان کلی عوامل حلقوی

از دسته حلقوی-یونی می توان به Dotarem و از دسته حلقوی-غیریونی به ProHance و Gadovist اشاره نمود. در دوتارم R یک گروه کربوکسیل (COOH)، در پروهانس یک گروه هیدروکسیل (OH) و در گادوویست یک گروه دی‌هیدروکسی پروپیل است (شکل زیر).

Gadovist

Gd-BT-DO3A

دز تزریقی عوامل گادولونیومی

دز تزریقی توصیه شده ۰٫۱ میلی‌مول بر کیلوگرم وزن بدن است (یا ۰٫۲ میلی‌لیتر بر کیلوگرم وزن بدن). برای چند ماده ویژه تا دز سه برابر (۰٫۳ میلی‌مول بر کیلوگرم) اجازه داده شده است. دز کشنده در جمعیت موشهای رت از ۶ تا ۲۰ میلی‌مول بر کیلوگرم برآورد شده است که این مقدار با مقادیر توصیه شده برای کاربردهای بالینی بسیار فاصله دارد.

در تزریق عوامل گادولونیومی باید به دز، نوع ماده، مستندسازی عملیات تزریق برای پزشک به منظور رسیدن به مقدار تشخیصی بهینه دقت نمود. این که برای همه بیماران از یک دز یکسان استفاده نماییم روش قابل قبولی نیست. مثلا در تمام بیماران و کاربردهای مختلف از یک دز استاندارد ۱۰ میلی‌لیتر استفاده نماییم. برای درک بهتر به تصاویر زیر نگاه کنید. یک تصویر بدون تزریق در بالا، تصویر دوم باتزریق (دز منفرد)، تصویر سوم باتزریق دز دوبرابر (دز دوبل) و تصویر چهارم با دز سه برابر. به نمایش بهتر ضایعات در دز سه برابر دقت نمایید. مثلا اگر یک بیمار ۹۰ کیلوگرمی را فقط با تزریق ۱۰ میلی‌لیتر تصویربرداری کنیم دز موثر تنها نیمی از دز توصیه شده خواهد بود و ممکن است بسیاری از ضایعات مخفی بمانند. به همین خاطر بسیار ضروری است که مقادیر تجویزی را بر اساس وزن بیمار محاسبه کنید و به همراه نوع ماده تزریق شده مستند نمایید.اثر دوز عامل گادولونیومی بر کنتراست تصویر

ایمنی عوامل کنتراست گادولونیومی

گادولونیوم از خانواده لانتانیدها (فلزات نادر خاکی) است و عموما مانند سرب و جیوه به عنوان یک فلز سنگین شناخته می شود. یونهای فلزی با الکترونهـای آزاد تمایل به تجمع در بافتهایی با یک میل طبیعی به فلزات (مکانهای اتصال) دارنـد. مکـانهـایی در بـدن کـه بـا Gd3+ متـصل میشوند شامل غشاءها، پروتئینهای ناقل، آنزیمها و ماتریس استخوانی، ریه‌ها، کبد و طحال میباشد. چـون بـدن قـادر بـه دفـع ایـن فلزات نیست، برای یک دوره طولانی در بدن باقی می مانند. گادولونیوم به شکل طبیعی سمیت بالایی دارد و از سموم تجمعی است.

موادی وجود دارند که میل زیادی به ترکیب با یونهای فلزی دارند. این مواد را کلات  (chelate) می نامند. (کـلات از لغت یونانی khele به معنی چنگک یا claw است) که با چند جایگاه قابل دسترس یون فلزی پیوند میشود. اولین کلاتی که برای مواد کنتراست ام آر آی تأیید شد دی‌اتیلن تری‌امین پنتااستیک اسید (معروف به DTPA) بود که با هشت جایگاه پیوند یون گادولونیوم اتصال می یابد و جایگاه نهم برای اتصال مولکول آب خالی می ماند. با اتصال یون گادولونیوم به کلاتها بدین شکل سمیت آن به طور قابل ملاحظه‌ای کاهش می یابد و دفع از بدن به آسانی صورت می گیرد. در فردی با کارکرد طبیعی کلیه ها نیمه عمر بیولوژیک آن در بدن کمتر از ۲ ساعت خواهد بود.

دو نگرانی عمده از کاربرد مواد کنتراست گادولونیومی وجود دارد:

۱) رهاشدن یون گادولونیوم از کلات

۲) فیبروز سیستمی نفروژنیک (NSF):

در سال ۲۰۰۶ یک مطالعه در دانمارک نشان داد که تزریق عوامل کنتراست گادولونیومی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی آنها را به مشکلی دچار ساخته که به نام فیبروز سیستمی نفروژنیک شناخته می شود. پوست آنها ترکهای زیادی برداشته بود و در ابتدا با اسکلرودرم اشتباه گرفته شد. بررسی های بیشتر نشان داد که نه تنها پوست بلکه سایر ارگانهای سیستمی بدن نیز مشکل‌دار می شود و به این دلیل آن را فیبروز سیستمی ناشی از عملکرد ضعیف کلیه ها در دفع ماده کنتراست معرفی کردند که شرایط کشنده‌ای را برای فرد ایجاد می کند. متاسفانه این مشکل چند روز تا چند هفته بعد از تزریق عوامل کنتراست خود را نشان می دهد. به همین خاطر اکیدا توصیه می گردد قبل از اقدام به تزریق این مواد از عملکرد کلیه‌ها اطمینان حاصل نموده، آزمایشات را به همراه سایر مدارک تزریق مستند نمایید.

میزان ایمنی عوامل گادولونیومی

واکنشهای حاد

  • واکنشهای خفیف: در مقایسه با سایر داروها رخداد این واکنشها برای عوامل گادولونیومی اندک است (کمتر از ۲٫۵%). از دسته خفیف این واکنشها می‌توان تهوع، استفراغ، سردرد، مزه فلز در دهان، درد، سوزش، گرمش و بی‌حسی در ناحیه تزریق، گیجی و منگی نام برد. احتمال رخداد آنها در مقایسه با تزریق کنتراستهای یددار غیریونی تقریباً یک سوم است.
  • واکنشهای متوسط: میزان رخداد آنها تقریباً یک در هزار مورد و عمدتاً در یک ساعت اول تزریق می‌باشد. در افرادی با سابقه آلرژی، آسم و بروز واکنش قبلی نسبت به عوامل گادولونیومی احتمال بیشتری دارد. سابقه واکنش قبلی به عوامل گادولونیومی امکان رویداد واکنش جدید (با شدت بیشتر) را ۸ برابر می‌کند. مهمترین آنها خارش (Pruritus) و دانه‌ریزی (Urticaria) است.
  • واکنشهای نسبتاً شدید: از جمله دانه‌ریزی وسیع، برونکواسپاسم، لارینگواسپاسم، ادم صورت، آریتمی قلبی تاکی‌کاردیا به میزان یک در ۵۰۰۰ مورد ممکن است رخ دهد. واکنشهای آنافیلاکتوئیدی شدید از جمله مرگ نیز گزارش شده‌اند (یک در ۴۰۰۰۰۰).

واکنشهای مزمن

  • همان گونه که اشاره شد مشهورترین آنها NSF است؛ نادر، پیشرونده و معمولاً کشنده با علایمی نظیر زمخت‌شدن و ترک پوست، التهاب دردناک مفاصل و فیبروزی شدن ارگانهای داخلی.
  • پلاکهای حاوی گادولونیوم که در اندامها گزارش شده است.
دوز تزریقی و زمانبندی تصویربرداری

دوز نرمال توصیه شده ۰٫۱ mmol/kg body weight  است که در اکثر عوامل کنتراست فعلی ۰٫۲ مل به ازای هر کیلوگرم وزن است. به غیر از گادوویست (gadobutrol) سایر عوامل حاضر در کلینیک از غلظت ۰٫۵ مولار گادولونیوم برخوردارند. گادوویست غلظت دو برابر (یک مولار) گادولونیوم را دارد.

برداشت (Uptake) این عوامل سریع است و معمولا دریافت داده پس از ۲ دقیقه از تزریق می باشد. بسته به نوع بافت مورد تصویربرداری اوج تقویت بافتی بین ۵ تا ۳۰ دقیقه متغیر است.

کاربردها
  • تومورها قبل و بعد از جراحی
  • قبل و بعد از رادیوتراپی
  • عفونت
  • انفارکتوس (سکته)
  • التهاب
  • آسیبهای بعد از تروما
  • دیسک کمر بعد از جراحی
  • آم آر آنژیوگرافی با کنتراست

کاربرد عوامل کنتراست در ام آر آی سر و ستون فقرات

همانند سایر مواد کنتراست گادولونیوم نیز قادر به عبور از سد خونی-مغزی (BBB) نیست و روشی بسیار ارزشمند در تصویربرداری از سیستم عصبی مرکزی (مغز و نخاع) فراهم آورده است زیرا پس از تخریب این سد می تواند از آن بگذرد و ضایعاتی که باعث تخریب آن شده‌اند را تقویت کنند.

  • مغز:

کاربردهای رایج عوامل کنتراست در مغز را در سه گروه دسته‌بندی می کنیم:

الف) نواحی برون-محوری (extra – axial)

ضایعات این نواحی خارج از سد خونی-مغزی هستند. این نواحی پس از تزریق کنتراست، تقویت نرمال دارند. شامل فـالکس، ماتریس پتروس، شبکه کوروئید، غده پینه‌آل، غـده هیپـوفیز و اینفانـدیبلوم (ساقه هیپوفیز) می باشد.

کارشناس ام آر آی باید به چند نکته توجه کند:

  1. عروقی که دارای جریان آهسته هستند مانند سینوس غاری (Covernous sinus) و سیستم تخلیه وریدی مغز و همچنین مخاط سینوسها و ساختارهای ماهیچه‌ای نیز تقویت نرمال دارند. پس این موارد و چربی نباید به عنوان یک ضایعه گزارش گردند یا با فرآورده‌های خونی اشتباه شوند.
  2. تشخیص سایر ضایعات برون-محوری مانند آکوستیک نوروما و مننژیوما با تزریق مواد کنتراست گادولونیومی به راحتی امکانپذیر شده است.
  3. در هیپوفیز ماکروادنوما خیلی سریع تقویت می‌گردد اما میکروادنوما به خاطر سلولهای متراکم تقویت نرمال نمی‌شود. ضمنا به خاطر تقویت سریع هیپوفیز تصاویر باید به سرعت پس از تزریق عامل کنتراست گرفته شود.

 

ب) نواحی درون-محوری (Intra – axial)

ضایعات این نواحی مثل سکته‌ها و تومورها به دلیل تخریبی که در سد خونی مغزی آنها روی داده‌است تقویت می شوند. بنابراین به چند نکته توجه شود:

  1. عموما ادم پیرامون سکته تقویت نمی‌گردد.
  2. سکته تازه که هنوز سد خونی مغزی در آن آسیب ندیده تقویت نمی‌شود. پس باید به انسداد عروقی یا کاهش جریان خون سرخرگی توجه شود.
  3. از آن جا که برخی ضایعات مغزی دیر تقویت می شوند لازم است پس از تزریق کنتراست حداقل دو مرحله تصویرگیری در دو سطح عمود بر هم انجام شود.
  4. ضایعات متاستازی را بهتر است با افزایش دز عامل کنتراست، بهتر و دقیقتر نمایان ساخت. ناگفته نماند که برنامه درمانی این گونه ضایعات به تعداد آنها وابسته است. برخی از آنها به دز سه برابر نیاز دارند تا روی تصاویر نمایان شوند.

ج) پرفیوژن

به معنای میکروسیرکولاسیون یا تحویل خون به بافت است. تصویربرداری پرفیوژن همان اندازهگیری حجم خون در بافت است که برای این امر سیگنال اسپینهای وارده به عروق بافت را سرکوب یا تقویت می‌کنند. تزریق عوامل گادولونیومی و دریافت سیگنال از مویرگهای بافتی می‌تواند نواحی ایسکمی در بافت مغز، پارانشیم کبد یا میوکارد را نشان دهد.

  • مهره‌ها و نخاع:

گرچه ضایعات نخاعی گاهی اوقات بدون بکارگیری عوامل کنتراست نیز قابل تصویر است اما با تقویت ناشی از تزریق گادولونیوم بهتر ترسیم می‌گردد. برخی از این ضایعات عبارتند از: مالتیپل اسکلروز (MS)، بیماریهای التهابی ناشی از ایدز و آبسه. تقویت شدن سیگنال پلاکهای MS نشاندهنده فعال بودن آنهاست.

در بیماران با سابقه جراحی دیسکتومی که نشانه های بیماری قبلی عود نموده باشد تصویربرداری پس از تزریق می تواند بین بافت اسکار و دیسک هرنیه شده تمایز ایجاد کند. در این بیماران جای زخم (اسکار) بعد از تزریق تقویت می شود اما دیسک بعد از حدود نیم ساعت تنها اندکی علایم تقویت را نشان می دهد. بنابراین اگر به اسکار مشکوک باشیم توصیه شده که تصویربرداری بلافاصله پس از تزریق شروع گردد.

ضایعات متاسازی و استخوانی با تزریق گادولونیوم بهتر ترسیم می گردند. تقویت سیگنال به اندازه‌ای افزایش می یابد که ضایعه با مغز استخوان نرمال هم‌شدت (ایزوتنس) می گردد. بنابراین برای ضایعات استخوانی باید از فرایند سرکوب یا اشباع چربی (Fat Suppression) استفاده نمود.


کاربرد عوامل کنتراست در ام آر آی تنه

  • شکم و لگن

مطالعات پرفیوژن (خونرسانی) کلیه‌ها، کبد، طحال، پانکراس، غدد آدرنال، ساختارهای عروقی و لگنی با تزریق عوامل گادولونیومی انجام می شود. از آنجا که کبد، طحال و کلیه‌ها ساختارهایی با عروق فراوان هستند بلافاصله پس از تزریق تقویت می شوند. بنابراین تصویرگیری با سکانسهای سریع ضروری است. تقویت دینامیک و تصویرگیری سریع در ساختارهای عروقی و احشایی شکم لازم است. اوج اختلاف سیگنال برای ضایعات شکمی در زمان کوتاهی پس از تزریق به دست می آید و دو دقیقه بعد از تزریق، ضایعات با پارانشیم نرمال ایزوتنس (هم‌شدت) می شوند.

ام آر آنژیوگرافی با تقویت کنتراست (CE-MRA) با تزریق عوامل گادولونیومی و دریافت تصویر سه بعدی گرادیان اکو همزمان با نگهداشت تنفس انجام می شود (شکل زیر را ملاحظه نمایید).

ام آر آنژیوگرافی آئورت شکمی

ام آر آنژیوگرافی آئورت شکمی

در تصویربرداری قلبی برای ارزیابی سکته میوکارد از سکانسهای پرفیوژن قلبی پس از تزریق عوامل گادولونیومی در دو مرحله استراحت (Rest) و استرس فیزیکی یا دارویی استفاده می گردد.

  • کبد و مجاری صفراوی

چندین عامل کنتراست برای تصویرگیری از کبد فراهم شده‌است. کنتراستهای برون‌سلولی غیراختصاصی، کنتراستهای هپاتوسیتی اختصاصی یا ترکیبی از هر دو مورد استفاده قرار می‌گیرد.

برون‌سلولی غیراختصاصی: اینها بر پایه گادولونیوم ساخته شده‌اند و بهترین کنتراست میان بافت کبد و ضایعه را ۹۰ ثانیه پس از تزریق نشان می‌دهند.

اختصاصی هپاتوسیتها (سلولهای کبدی): توسط سلولهای کبدی برداشت شده، در صفرا ترشح و دفع می‌شوند. حداکثر کنتراست میان بافت نرمال و غیرنرمال را ۱۰-۴۰ دقیقه پس از تزریق نشان می‌دهد. براساس الگوی برداشت توسط سلولهای کبدی و سلولهای کاپفر (Kupffer cells) این عوامل برای تمایز ضایعات هپاتوسلولار خوشخیم از بدخیم طراحی شده‌اند. ضایعاتی که منشإ هپاتوسیتی ندارند (مانند همانژیومها، کیستها، متاستازها، کارسینومای کلنژیوسلولار، و ..) قادر به برداشت مولکولهای عامل کنتراست اختصاصی نبوده، در اسکن بعد از کنتراست تقویت نمی‌شوند. (فعلا در ایران موجود نیست م). Gadobenate dimeglumine (MultiHance, Gd-BOPTA) در سال ۲۰۰۴ تأییدیه FDA برای ام آر آی را دریافت نمود. این عامل کنتراست هم به عنوان عامل برون‌سلولی (اکستراسلولار) و هم عامل کبدی-صفراوی عمل می‌کند. ۳ تا ۵ درصد توسط هپاتوسیتها برداشت شده، در صفرا ترشح می‌گردد. در سال ۲۰۰۸ میلادی gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA, Eovist, Primovist)  نیز برای تصویربرداری از کبد و کاراکتریزاسیون ضایعات آن مورد تأیید سازمان غذا و دارو در آمریکا قرار گرفت. این عامل که در اروپا به نام پریموویست در سال ۲۰۰۴ تأیید شده بود توسط شرکت بایر ساخته شد و جذب ۵۰ درصدی توسط هپاتوسیتها دارد و به دلیل ریلکسیویته بالایی که دارد دوز بسیار کمتری نسبت به سایر عوامل کنتراست تزریق می‌شود (۰٫۰۲۵ میلی‌مول بر کیلوگرم وزن بدن)، که برابر است با یک چهارم دوز سایر عاملهای کنتراست. فاز تقویت کبدی-صفراوی ۲۰ دقیقه بعد از تزریق به اوج خود می‌رسد و تا ۲ ساعت نیز ادامه خواهد داشت. بنابراین سریعتر از مالتیهانس به اوج تقویت می‌رسد و طول مدت تقویت آن هم بیشتر است. فاز دینامیک کبدی نیز ۲ دقیقه پس از تزریق قابل تصویربرداری است و از این رو با این عامل هر دو فاز را می‌توان بررسی نمود. منبع

Eovist

ساختار مولکولی Eovist: سمت راست مولکول مشابهGd-DTPA (Magnevist®) می‌باشد اما سمت چپ زنجیره فنولی کناری امکان برداشت توسط هپاتوسیتها را فراهم کرده‌است. این بازوی فنولی همان اتوکسی‌بنزیل (EOB) است که به شدت چربی‌دوست (لیپوفیلیک) بوده، مسوول جذب در سلولهای کبدی است.

ائوویست (پرایموویست) پس از تزریق مانند سایر عوامل کنتراست گادولونیومی در رگها و فضای برون‌رگی توزیع می‌شود. در مدت کوتاهی نزدیک به نیمی از مقدار تزریق‌شده در هپاتوسیتها جمع شده، در صفرا ترشح می‌گردد و باقیمانده توسط تصفیه گلومرولی از کلیه‌ها دفع می‌شود. بنابراین با توجه به مسیرهای دوگانه توزیع و دفع هم برای بررسی عروقی و هم بررسی عملکردی ضایعات کبدی مناسب است.

دوز تصویب‌شده آن  ۰٫۰۲۵ mmol/kg body weight با آهنگ تزریق ۱-۲ mL/min است و به دنبال آن تزریق سالین انجام می‌شود. واکنش حساسیتی که در تقریباً ۱۰% بیماران روی می‌دهد دیسپنی گذرا است که وابسته به دوز است و در بیماران COPD شیوع بیشتری دارد. در بیماری که دچار افزایش سطح بیلی‌روبین است تقویت سیگنال بافت کبدی با کاهش روبرو خواهد شد زیرا ائوویست برای انتقال فعال به داخل هپاتوسیتها باید با بیلی‌روبین رقابت کند. منبع

  • پستان

در ام آر آی از پستانها، تصویرگیری سریع و تکراری همراه با سرکوب چربی پس از تزریق عوامل گادولونیومی و یا بعد از بکارگیری تکنیکهای تفریقی (Subtraction) برای تعیین هویت ضایعات مشکوک مفید است. این تصویربرداری به تفکیک بالا (High-resolution) و دریافت سریع (Rapid acquisition) نیازمند است. ضایعاتی که به سرعت تقویت می شوند و سریعا هم شویش (Wash-out) می یابند احتمالا بدخیم باشند. همچنین این تصویربرداری ضایعات چند‌کانونی (مالتی-فوکال) را که در ماموگرافی ساده دیده نمی شوند آشکار می سازد.

سایر عوامل کنتراست در ام آر آی

عوامل کنتراست منگنزدار

یکی دیگر از یونهای پارامغناطیس که برخلاف گادولونیوم به طور طبیعی نیز در بدن انسان موجود است منگنز است. منگنز یکی از یونهای فلزی است که کمترین سمیت را برای بدن دارد و توسط سیستم کبدی-صفراوی از بدن دفع می گردد. این عوامل به صورت تجاری موجود نیستند.

برای تصویربرداری از کبد مناسبند. توسط بافت نرمال کبد برداشت شده، در صفرا ترشح می‌شوند و با کاهش زمان آسایش T1 در تصویرگیری وزن T1 باعث تقویت سیگنال می‌گردند. تنها برند موجود Teslascan® (Mn-DPDP) (یا همان منگافودیپیر تری-سدیم) بود که به علت فروش اندک، کیفیت ضعیف بالینی و مشکلات سمیت در سال ۲۰۰۳ از بازار دارویی آمریکا و در سال ۲۰۱۰ از بازار دارویی اروپا جمع آوری شد.

تسلااسکن

عوامل کنتراست منفی

دو گروه از این دست عوامل کنتراست را می توان نام برد: ۱) اکسید آهن سوپرپارامغناطیس یا SPIO برای کبد، و ۲) اکسید آهن سوپرپارامغناطیس خیلی کوچک یا USPIO برای گانگلیون.

این مواد عمدتا باعث افت سیگنال T2 می‌شوند. مناطق هیپوسیگنال (تیره) دارای سیستم رتیکولواندوتلیال سالمند که توانایی جذب ذرات اکسید آهن دارند برخلاف نواحی تحت تهاجم متاستازی. این عوامل فعلاً به صورت تجاری موجود نیستند.

برخی از برندهای این دسته:

  • Endorem® / Feridex® (AMI-25)
  • Resovist® / Cliavist® (SH U 555A)
  • Sinerem® / Combidex® (AMI-227)

 

کنتراست خوراکی در آم آر آی

از هر دو دسته مثبت (T1 hypersignal) و منفی (T2 hyposignal) موجود است. عمدتاً در مطالعات شکم و لگن برای تمایز بهتر و اطمینان‌بخش روده از ساختارهای اطراف آن و نمایش بهتر دیواره روده‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرد. اکسیدهای آهن ومواد چربی وباریم سولفات به طور خوراکی در افزایش کنتراست  سیستم گوارشی استفاده میشود. آب blueberry  وگادولینیوم رقیق، چای سبز، Gastromark و هوا نیز به عنوان عامل کنتراست موثر در رکتوم  کاربرد دارد.